Нікотинамід рибозид (NR) vs. Нікотинамід мононуклеотид (НМН): У чому різниця?

Що таке попередники NAD+?

Нікотинамід рибозид (NR) і нікотинамід мононуклеотид (NMN) є попередниками NAD+, тобто вони підвищують рівень NAD+ в організмі. Використання пероральних попередників NAD+, зокрема нікотинаміду рибозиду (NR) та нікотинаміду мононуклеотиду (NMN), привернуло значну увагу завдяки їхньому потенціалу допомогти відновити рівень NAD+, який може бути субоптимальним. 

Переваги NAD+ для здорового старіння

Нікотинамід-аденіндинуклеотид (NAD+) є ключовим коферментом клітинного метаболізму, мітохондріальної функції та геномної стабільності. 

Дослідження показують, що рівень NAD+ знижується з віком, щоденним метаболічним стресом та неоптимальними факторами способу життя. NAD+ підтримує важливі клітинні процеси, в тому числі:

• Енергетичний обмін
• Мітохондріальне окисне фосфорилювання
• Відновлення ДНК
• Окислювально-відновний баланс
• Синтез стероїдних гормонів

Вікове зниження рівня NAD+ пов'язане з мітохондріальною дисфункцією, посиленням оксидативного стресу та зниженням здатності клітин до репарації, що може вплинути на загальне когнітивне здоров'я та метаболічний баланс. Тому стратегії підвищення рівня NAD+ викликають все більший клінічний інтерес.

Різниця між NR та NMN

Нікотинамід рибозид (NR)

Хоча NR і NMN структурно схожі, лише NR може перетинати клітинні мембрани за допомогою рівноважних нуклеозидних транспортерів (ENT) і вважається біологічно доступною формою вітаміну B3. 

Нікотинамідний мононуклеотид (NMN)

NMN, завдяки своїй фосфатній групі, не може потрапляти в клітини безпосередньо і повинен бути позаклітинно перетворений на NR, перш ніж може відбутися синтез NAD+. Численні ізотопно-мічені та ферментативні дослідження показують, що CD73 дефосфорилює харчовий NMN до NR, а після утворення NR він транспортується в клітини і перетворюється на NAD+.

Відмінності в поглинанні

У дослідженні, опублікованому в журналі Nature Metabolism, вчені ідентифікували транспортний білок, транспортер NMN (Slc12a8), у тонкому кишечнику мишей.  Однак транспортер NMN Slc12a8 ще не ідентифікований в інших клітинах і тканинах або в організмі людини. Функціональна значущість або існування Slc12a8 у людини залишається суперечливою і здебільшого не підтверджується незалежними дослідженнями. У статті FEBS Letters 2023 (FEBS Letters - некомерційний рецензований науковий журнал, що публікується від імені Федерації європейських біохімічних товариств (FEBS)) дослідники простежили метаболізм мічених ізотопами NMN в кишковій тканині мишей як з абляцією мікробіому (видаленням кишкових бактерій), так і без неї. Вони досліджували, чи відіграє мікробіом кишечника роль у метаболізмі NMN. Обробка 100% міченим NMN призвела до вражаючого збільшення немічених метаболітів NAD+. Дійсно, спостерігалося значне підвищення рівня ендогенного NR у кишечнику як мишей, які отримували антибіотики, так і мишей, які не отримували антибіотики. Крім того, було виявлено, що мічений NMN в переважній більшості присутній у вигляді NR в тканинах кишечника, що свідчить про те, що дефосфорилювання NMN є основним шляхом його поглинання. 

 Як наслідок, позаклітинне перетворення NMN в NR визнано основним фізіологічним шляхом біосинтезу NAD+ з NMN.    

Який бустер NAD+ кращий?

Порівняльні доклінічні та клінічні дослідження послідовно показують, що NR є більш ефективним у підвищенні клітинного та системного NAD+, ніж NMN. В одному дослідженні in vivo пероральний NR підвищував рівень NAD+ у печінці на 220%, порівняно з 170% для NMN в однакових дозах, що свідчить про приблизно 23% більшу ефективність.⁷  

Однак клінічні дослідження були неоднозначними. Нещодавнє дослідження показало, що після 8 днів щоденного прийому перорального NR рівень NAD+ у цільній крові в 2,3 рази вищий, ніж у NMN при однакових дозах. Більш тривале дослідження показало, що після 14 днів прийому NR і NMN порівняно підвищують рівень NAD+ у цільній крові.¹² На противагу цьому, порівнюючи два окремі дослідження на людях, NR показав більший приріст NAD+ у цільній крові після 2 тижнів прийому порівняно з NMN.^13,14

Крім того, NR забезпечує більший захист від цисплатин-індукованих пошкоджень ДНК у культивованих клітинах, ніж NMN, що підкреслює його переваги для геномної стабільності та клітинної стійкості.¹⁵

Подвійний спосіб дії: Стимулювання синтезу та пригнічення споживання

Окрім здатності збільшувати вироблення NAD+, NR також інгібує CD38, фермент, що споживає NAD+, активність якого зростає при старінні та запаленні.  Пригнічуючи CD38, NR допомагає зберегти пули NAD+ і протидіяти віковому зниженню. Таким чином, NR підтримує збільшення виробництва і допомагає зберегти існуючий рівень NAD+. Як я розповідаю своїм пацієнтам, це допомагає запобігти втратам, як у приказці: "Зекономлена копійка - зароблена копійка". На противагу цьому, згідно з останніми дослідженнями, NMN не демонструє порівнянного пригнічення CD38 in vitro. Цей інгібуючий ефект NR і відсутність такого ефекту для NMN також були підтверджені нещодавніми дослідженнями ex vivo цільної крові людини.

Порівняння "голова до голови"

Занепокоєння щодо чистоти NMN залишається, оскільки 64% відібраних зразків добавок NMN не відповідали заявленим на етикетці в результаті аналізу ринку. Лише 14% відповідали заявленому на етикетці, а 23% були трохи нижчими за нього.¹⁸

• NR безпосередньо потрапляє в клітини через ЛОР-органи, тоді як NMN має бути перетворений на NR. 
• У деяких дослідженнях NR підвищує рівень NAD+, але клінічні результати неоднозначні.
• NR підтримує інгібування CD38, що може допомогти зберегти NAD+, тоді як NMN, схоже, цього не робить

Висновок

Як лікарі, наші пацієнти покладаються на нас, щоб забезпечити наукову перевірку найбільш ефективних, безпечних і доказових клінічних втручань для підтримки їхнього індивідуального оздоровлення. Дворежимна здатність NR підвищувати рівень NAD+, пригнічувати механізми вікового зниження та відповідати суворим регуляторним стандартам підкреслює його першість серед науково обґрунтованих харчових добавок. Непослідовний контроль якості NMN на ринку викликає занепокоєння як у клінічній практиці, так і у наших пацієнтів.

References:

1. Флетчер, Р.С., Ратайчак, Я., Дойг, К.Л., Оакі, Л.А., Каллінгем, Р., Ксав'єр, Г.Д.С. та ін. (2017) Нікотинамідрибозидні кінази демонструють надмірність в опосередкуванні метаболізму нікотинамідних мононуклеотидів та нікотинамідрибозидів в клітинах скелетних м'язів. Молекулярний метаболізм, 6, 819-32. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2017.05.011
2. Grozio, A., Sociali, G., Sturla, L., Caffa, I., Soncini, D., Salis, A. та ін. (6AD) Білок CD73 як джерело позаклітинних попередників для стійкого біосинтезу NAD+ в пухлинних клітинах, оброблених FK866*. Журнал біологічної хімії, 288, 25938-49. https://doi.org/10.1074/jbc.m113.470435
3. Кропотов, А., Кулікова, В., Неріновскі, К., Якимов, А., Свєтлова, М., Соловйова, Л. та ін. (2021) Рівноважні нуклеозидні транспортери опосередковують імпорт нікотинаміду рибозиду та рибозиду нікотинової кислоти в клітини людини. Міжнародний журнал молекулярних наук, 22, 1391.
4. Grozio, A., Mills, K.F., Yoshino, J., Bruzzone, S., Sociali, G., Tokizane, K. та ін. (2019) Slc12a8 - транспортер нікотинамідних мононуклеотидів. Nature Metabolim, 1, 47-57. https://doi.org/10.1038/s42255-018-0009-4
5. Кім, Л., Чалмерс, Т.Д., Мадавала, Р., Сміт, Г.С., Лі, К., Дас, А. та ін. (2023) Взаємодія хазяїн-мікробіом при дезамінування нікотинамідних мононуклеотидів (NMN). Листи FEBS,. https://doi.org/10.1002/1873-3468.14698
6. Матеушук, Л., Кампанья, Р., Кутриб-Зайонц, Б., Кусь, К., Сломінська, Є.М., Смоленський, Р.Т. та ін. (8AD) Усунення дисфункції ендотелію за допомогою нікотинамідного мононуклеотиду шляхом позаклітинного перетворення в нікотинамідний рибозид. Biochemical Pharmacology, 178, 114019. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2020.114019.
7. Ratajczak, J., Joffraud, M., Trammell, S.A.J., Ras, R., Canela, N., Boutant, M. та ін. (2016) NRK1 контролює метаболізм нікотинамідних мононуклеотидів та нікотинамідних рибозидів в клітинах ссавців. Nature Communications, 7, 13103. https://doi.org/10.1038/ncomms13103
8. Нікіфоров, А., Долле, К., Ньєре, М. та Циглер, М. (2011) Шляхи та субклітинна компартменталізація біосинтезу NAD у клітинах людини. Журнал біологічної хімії, 286, 21767-78. https://doi.org/10.1074/jbc.m110.213298
9. Кулікова, В., Шабалін, К., Неріновскі, К., Якимов, А., Свєтлова, М., Соловйова, Л. та ін. (2019) Деградація позаклітинних інтермедіатів NAD+ в культурах клітин HEK293 людини. Метаболіти, 9, 293. https://doi.org/10.3390/metabo9120293
10. Сов, А.А., Ван, К., Чжан, Н., Кан, С., Ратманн, А. и Ян, Ю. (2023) Потрійне ізотопне трасування для розпізнавання шляхів біосинтезу NAD+, індукованого NMN, у цілих мишей. Міжнародний журнал молекулярних наук, 24, 11114. https://doi.org/10.3390/ijms241311114
11. Бервен, Х., Свенсен, М., Ейкеланд, Х., Тведтен, Н., Шеард, Е. В., Аф Гейєрстам, С. А., Сьогнен, М., Макканн, А., Арнстен, Л, Årseth, O., Skjeie, V., Hjellbrekke, A., Skeie, G.-O., Torres Cleuren, Y. N., Nido, G. S., Riemer, F., & Tzoulis, C. (2026). Фармакокінетичне дослідження підвищення рівня NAD у крові та мозку за допомогою перорального прийому прекурсорів. iScience, 114764. https://doi.org/10.1016/j.isci.2026.114764
12. Christen, S., Redeuil, K., Goulet, L., Giner, M.-P., Breton, I., Rota, R., Frézal, A., Nazari, A., Van den Abbeele, P., Godin, J.-P., Nutten, S., & Cuenoud, B. (2026). Диференційований вплив трьох різних бустерів NAD+ на циркулюючий NAD та мікробний метаболізм у людини. Nature Metabolism, 862-73. https://doi.org/10.1038/s42255-025-01421-8
13. Конзе, Д., Бреннер, К. та Крюгер, К.Л. (2019) Безпека та метаболізм довготривалого застосування NIAGEN (нікотинаміду рибозиду хлориду) у рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому клінічному дослідженні за участю здорових дорослих із надмірною вагою. Наукові доповіді, 9, 9772. https://doi.org/10.1038/s41598-019-46120-z
14. Пенчина, К.М., Лаву, С., Сантос, М. дос, Бєлєва, Ю.М., Ченг, М., Лівінгстон, Д. та ін. (2022) МІБ-626, пероральна форма мікрокристалічного унікального поліморфу β-нікотинамідного мононуклеотиду, підвищує рівень циркулюючого нікотинамідно-аденінового динуклеотиду та його метаболізм у осіб середнього та похилого віку. The Journals of Gerontology: Серія А, 78, 90-6. https://doi.org/10.1093/gerona/glac049
15. Qiu, S., Zhang, Y., Shao, S., Zhang, Y., Yin, J., Xu, X. та ін. (2023) Нікотинамідний мононуклеотид проти нікотинамідного рибозиду в захисних ефектах цисплатин-індукованого пошкодження ДНК в клітинах HeLa. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-3177159/v1
16. Covarrubias, A.J., Perrone, R., Grozio, A. и Verdin, E. (2021) Метаболізм NAD+ та його роль у клітинних процесах під час старіння. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 22, 119-41. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
17. Roboon, J., Hattori, T., Ishii, H., Takarada-Iemata, M., Nguyen, D.T., Heer, C.D. та ін. (2021) Інгібування CD38 та додавання нікотинаміду рибозиду покращують індуковане ліпополісахаридом мікрогліальне та астроцитарне нейрозапалення шляхом збільшення NAD+. Журнал нейрохімії, 158, 311-27. https://doi.org/10.1111/jnc.15367
18. Као, Г., Чжан, X.-Н., Насерторабі, Ф., Кац, Б.Б., Лі, З., Дай, З. та ін. (2024) Нікотинамід рибозид і CD38: ковалентне інгібування та мічення живих клітин. JACS Au, 4, 4345-60. https://doi.org/10.1021/jacsau.4c00695
19. Тінневельт, Г.Х., Енгельке, У.Ф.Х., Веверс, Р.А., Веенхуіс, С., Віллемсен, М.А., Коен, К.Л.М. та ін. (2020) Змінний відбір у нецільовій метаболоміці та небезпека рідкісності. Metabolites, 10, 470. https://doi.org/10.3390/metabo10110470.
20. Куперман Т., доктор медичних наук. Огляд добавок, що підвищують рівень NAD (NAD+/NADH, нікотинамід рибозид, NMN): найкращі. ConsumerLab.com. https://www.consumerlab.com/reviews/nmn-nadh-nicotinamide-riboside/nmn-nadh-nicotinamide-riboside/